Лекарство при рините с серебром

Рассмотрены перспективы применения препаратов на основе серебра при ринитах. Проведен обзор научных исследований по биологическим эффектам ионов серебра, описаны современные представления о механизмах действия на бактериальные клетки. Доказано антибактериальное, противовирусное и противогрибковое действие препаратов, содержащих серебро.

Введение

Острый ринит представляет собой полиэтиологичную группу заболеваний преимущественно вирусного и бактериального генеза. В большинстве случаев острый ринит развивается в результате острой респираторной вирусной инфекции, которая занимает первое место среди всех инфекционных заболеваний во всем мире и не имеет тенденции к снижению. В этиологии вирусных ринитов ведущую роль играют риновирусы, аденовирусы, вирусы гриппа и парагриппа, обладающие наибольшей тропностью к клеткам эпителия слизистой полости носа и околоносовых пазух. Индуцированная вирусами воспалительная реакция слизистой оболочки полости носа служит субстратом для роста и развития патогенных бактерий, обусловливая развитие бактериального ринита, который может осложняться синуситом [1, 2]. Даже вирусная форма острого ринита в 90% случаев сопровождается изменениями в околоносовых пазухах [3]. Поэтому лечение острого ринита как вирусной, так и бактериальной природы в настоящее время рассматривается с позиции профилактики развития синусита.

По классификации МКБ-10 острый ринит входит в нозологическую единицу «J00 – Острый назофарингит, насморк», а отечественные клинические рекомендации по лечению ринита из местной терапии предусматривают только интраназальные деконгестанты [4]. На различных стадиях течения острых инфекционных ринитов традиционно применяются следующие препараты: антибактериальные, противовирусные, сосудосуживающие, блокаторы холинорецепторов, мукоактивные, вакцины, увлажняющие и гигиенические средства, препараты с комплексным действием, комбинированные и фитопрепараты [5]. Список официнальных лекарственных средств для местного лечения бактериальных форм ринита на отечественном фармацевтическом рынке небольшой и ограничен рядом антисептиков широкого спектра действия и препаратами на основе аминогликозидов. При этом острый бактериальный ринит, как правило, ассоциирован с такими возбудителями, как Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae, а при хронизации процесса – со Streptococcus epidermidis, Streptococcus aureus, Pseudomonas spp., Klebsiella spp., а также с условно-патогенными бактериями и бактериально-грибковыми ассоциациями. В практической медицине микробиологическое исследование отделяемого из полости носа при неосложненных бактериальных ринитах проводится не всегда, а терапия чаще назначается эмпирически.

К все чаще применяемым в последнее время препаратам для лечения острых и хронических ринитов относятся сульфаниламидные препараты, препараты с маслами и ментолом, а также на основе коллоидного серебра [5, 6]. Считается, что препараты с активными ионами серебра обладают антисептическими свойствами, оказывают вяжущий и слабый противовоспалительный эффект и могут применяться, в частности, при затянувшихся ринитах, в особенности при начальных формах гипертрофии глоточной миндалины и носовых раковин [5].

С учетом разработки стратегий, направленных на борьбу с поливалентной резистентностью к антибактериальным препаратам, а также отсутствия перспектив по созданию и внедрению в ближайшем будущем новых антибиотиков общемировая тенденция в лечении инфекционных заболеваний направлена на снижение показаний к антибактериальной терапии и потенцированию действия уже известных лекарственных средств, в т. ч. для местного применения [7]. Микробиологические исследования свидетельствуют о росте резистентности бактериальных ассоциаций, являющихся частыми возбудителями при острых и хронических заболеваниях верхних дыхательных путей, к основным группам антибиотиков: амоксициллину (Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae), макролидам (S. pneumoniae) [8, 9]. Считается, что около 70% штаммов S. pneumoniae и H. influenzae, выделенных из верхнечелюстных пазух при бактериальных синуситах, резистентны к комбинации амоксициллина и клавулановой кислоты [10]. Согласно европейским рекомендациям EPOS (2012), даже лечение острого синусита оправдывает назначение системной антибактериальной терапии только при наличии лихорадки или болевого синдрома.

Свойства и применение ионов серебра

Антибактериальные свойства ионов серебра были известны на протяжении многих веков в Древней Греции, где его широко использовали при болях в животе и для заживления ран. Высказывается мнение, что до разработки антибиотиков серебро являлось одним из самых широко используемых средств с антимикробной активностью [11]. В настоящее время дезинфицирующее действие серебра применяется с целью обработки помещений и оборудования в медицинских учреждениях для уменьшения распространения нозокомиальных инфекций, в системах очистки воды.

Имеется ряд работ, свидетельствующих о высокой антимикробной активности ионов серебра [12, 13]. Несмотря на широкое и длительное по историческим масштабам применение ионов серебра в медицине, механизм, лежащий в основе их антимикробной активности, до конца не изучен.

Механизм антибактериального действия ионов серебра

Антибактериальная активность ионов серебра изучалась на протяжении длительного времени [14]. Считается, что серебро поражает различные макромолекулы у бактерий. Выявлены изменения макромолекул, наблюдаемые у обработанных серебром бактерий, заключающиеся в конденсации ДНК, повреждении мембраны и белка, взаимодействии с тиоловыми группами, дестабилизации железо-сульфидных соединений и нарушении метаболизма и гомеостаза железа, а также замещении металлов в металлопротеинах. Микроскопический анализ обработанных серебром бактерий позволил выявить плотную электронно-световую область, представленную конденсированной ДНК в центре клеток. Исследования in vitro подтверждают гипотезу о том, что серебро может приводить к модификации ДНК, обеспечивая предпосылки к мутациям или ингибированию репликации [15]. Эти изменения приводят к увеличению производства активных форм кислорода и повышению мембранной проницаемости грамотрицательных бактерий, что может потенцировать активность широкого спектра антибиотиков против грамотрицательных бактерий в различных метаболических состояниях, а также восстановить восприимчивость стойких штаммов бактерий к антибиотикам.

Синергизм антимикробного действия ионов серебра и антибиотиков

Для клинической практики представляет интерес серия научных исследований последнего десятилетия, доказывающая способность серебра потенцировать действие ряда антибиотиков. J.R. Morones-Ramirez et al. (2013) в условиях лабораторного роста штаммов кишечной палочки и на моделях животных исследовали антибактериальную активность трех основных антибактериальных препаратов с введением ионов серебра: β-лактамов (ампициллин), которые нарушают синтез клеточной стенки, хинолонов (офлоксацин), ингибирующих репликацию и восстановление ДНК бактериальных клеток, аминогликозидов (гентамицин), которые вызывают необратимое угнетение синтеза белка на уровне рибосом [12]. Указанные препараты были испытаны в концентрации, близкой или уступающей значениям минимальной ингибирующей концентрации (МИК), и в тех же концентрациях совместно с ионами серебра. Значительное повышение антимикробной активности наблюдалось во всех случаях. Самый высокий синергетический эффект был обнаружен при воздействии гентамицина и серебра. Потенцирующая активность серебра в отношении аминогликозидов доказана на моделях перитонита и инфекции мочевыводящих путей у мышей.

Результаты другого исследования позволили выявить синергичность антибактериальной активности серебра с расширенным набором антибактериальных препаратов, включая тетрациклины и хлорамфеникол. Подтверждено, что наиболее синергичное действие приобретает комбинация серебра с аминогликозидами (гентамицин, канамицин, тобрамицин, стрептомицин), что приводит к уменьшению МИК в 10 раз. Небольшой потенцирующий эффект (менее 20%) серебро оказывает на хинолоны (налидиксовая кислота и норфлоксацин) и хлорамфеникол [13]. Также доказано увеличение антимикробной активности полимиксина B и рифампицина при введении ионов серебра [16, 17].

Выявлена способность серебра увеличивать антимикробную активность против ассоциаций бактерий в биопленках [18], что подтверждено на биологической модели в биопленках, образованных на катетере у мышей [12]. Получены данные о способности серебра потенцировать активность антибиотиков (аминогликозидов, тетрациклина) против резистентных бактерий [12, 13].

Таким образом, результаты ряда лабораторных исследований и исследований in vivo свидетельствуют о перспективности применения серебра в сочетании с антибиотиками, в т. ч. в лечении бактериальных инфекций, характеризующихся поливалентной резистентностью к препаратам (табл. 1) [16, 19]. Следует уточнить, что все исследования по способности серебра потенцировать действие антибиотиков выполнены с его использованием в высоких концентрациях, являющихся сублетальными для живых организмов (3-6 мг/кг). Поэтому степень усиления серебром антибактериальной активности в клинической практике, вероятно, будет ниже, чем в экспериментальных моделях.

Безопасность ионов серебра

В начале XX в., когда бактерицидные свойства ионов серебра уже не вызывали сомнений, было установлено, что высокие концентрации активных ионов серебра способны оказывать повреждающее действие на клетки и ткани человеческого организма. Включение в состав серебра белковых соединений позволило сделать его более безопасным для тканей. Таким образом, был синтезирован протеинат серебра, который прочно вошел в медицинскую практику с 40-х годов ХХ в. [20]. При растворении протеината серебра в воде формируется коллоидный раствор, содержащий свободные ионы серебра.

Считается, что в предусмотренных производителями концентрациях серебро обладает низкой токсичностью в отношении человеческого организма и при вдыхании, проглатывании, применении на коже и слизистых оболочках вызывает минимальные негативные последствия [21]. Превышение рекомендуемых дозировок с регулярным пероральным поступлением и вдыханием препаратов с серебром может привести к отложению сульфида серебра в коже (аргирия), глазах (аргироз) и других органах, что влечет нежелательные косметические эффекты, но не является опасным для жизни состоянием. Следует отметить, что за полувековую практику применения раствора протеината серебра не было зафиксировано случаев накопления серебра в организме и развития аргироза [22].

Метаболизм серебра в теле человека основан на связывании с протеинами и образовании металлотионеинов, которые уменьшают клеточную токсичность серебра и способствуют восстановлению тканей. Основным существенным противопоказанием для использования серебра в медицинской практике является аллергическая реакция, которая может быть обусловлена как действующим веществом (ионами серебра), так и белковыми компонентами, и требует предварительного проведения кожных проб.

Протеинат серебра и его лечебные свойства

Протеинат серебра представляет собой серебросодержащее белковое соединение. В России протеинат серебра применяется с 60-х годов ХХ в. для местного лечения бактериальных инфекций верхних дыхательных путей, органов мочеполовой системы и глаз. Основным направлением применения лечебных эффектов протеината серебра в России является интраназальное введение при различных формах ринитов. Недостатком, ограничивающим применение препарата, являлся короткий срок годности (2 нед.) готового раствора, выпускаемого рецептурным отделом аптек. К настоящему времени препараты на основе серебра начали выпускать фармацевтические компании различных стран под разными торговыми названиями [22]. Протеинат серебра в сухом виде имеет длительный срок хранения, что позволило разработать набор, состоящий из таблетки и растворителя, для приготовления 2% раствора протаргола в домашних условиях (Сиалор®), срок действия которого составляет 30 дней.

В России микробиологическими исследованиями доказано бактерицидное действие 2% раствора протеината серебра на патогенные штаммы S. aureus, S. haemolyticus, S. epidermidis, S. cohnii, S. pneumoniae, S. pyogenes, M. catarrhalis, Pseudomonas aeruginosa, Neisseria subflava [6, 23].

Ранее полагали, что препараты на основе серебра не влияют на вирусы, в связи с чем целесообразность их назначения в острую фазу вирусной инфекции вызывала сомнения. Изучение действия на культуры клеток раствора протеината серебра различных концентраций (0,25-0,5%) выявило угнетение репродукции вирусов, вызывающих инфекционный ринотрахеит и вирусную диарею [24]. Имеются экспериментальные и клинические исследования, свидетельствующие о противогрибковом действии протеината серебра на полирезистентные штаммы Candida tropicalis [25]. Результаты исследований на животных выявили также иммуномодулирующую активность протеината серебра [26].

Считается, что, помимо антисептических свойств, протеинат серебра обладает местным защитным и противовоспалительным действием, обусловленным осаждением белков серебром и формированием защитной пленки на поверхности поврежденной слизистой оболочки. Образованная пленка уменьшает доступ бактерий к слизистой оболочке, способствуя быстрой репарации поврежденных тканей. Противоотечное действие протеината серебра может быть связано с уменьшением просвета и проницаемости капилляров слизистой оболочки. Однако, за исключением антисептических свойств, научных исследований по эффективности препаратов с серебром в восстановлении носового дыхания и воздействии на другие симптомы ринита не проводилось [5].

Заключение

Таким образом, современные исследования доказывают наличие у протеината серебра антибактериальных, противовирусных и противогрибковых свойств. Кроме того, активные ионы серебра, высвобождающиеся из связи с белковым компонентом в биологических средах, могут потенцировать действие антибиотиков (в экспериментальных работах – до 100 раз). Поэтому применение протеината серебра оправдано при лечении как вирусных, так и бактериальных ринитов, в т. ч. при наличии бактериально-грибковых ассоциаций. Поскольку отечественные препараты для лечения бактериальных ринитов содержат узкий спектр антибактериальных компонентов (полимиксин B, аминогликозиды), то повышение их эффективности с расширением спектра антибактериальной активности, в т. ч. в отношении антибиотикорезистентных штаммов, может быть достигнуто при совместном применении с препаратами серебра, что требует проведения дальнейших исследований.

Появление на фармацевтическом рынке лекарственных препаратов с серебром, проведение многочисленных исследований по изучению спектра антимикробной активности серебра и его способности потенцировать действие антибиотиков свидетельствуют о перспективности применения лечебных эффектов препаратов на его основе, в т. ч. в оториноларингологии. Широкий спектр доказанной антисептической активности ионов серебра (антибактериальной, противогрибковой и противовирусной), высокий профиль безопасности, удобная форма для интраназального применения, длительный срок хранения (например, препарат Сиалор®), а также дополнительное вяжущее и противоотечное действие позволяют пересмотреть и расширить показания к назначению протеината серебра при лечении различных форм ринитов.

Источник