Антилейкотриены при аллергическом рините

Антилейкотриеновые препараты представляют собой новый класс средств, уменьшающих воспалительные процессы, которые имеют инфекционную или аллергическую этиологию.
Для того чтобы понимать принцип действия подобных препаратов, стоит разобраться в том, что представляют собой лейкотриены.
Лейкотриены

Являются медиаторами воспалительных процессов. По своей химической структуре они являются жирными кислотами, которые образованы арахидоновой кислотой.
Лейкотриены принимают участие в процессе развития бронхиальной астмы. Так же как и гистамин, они являются медиатором аллергических реакций немедленного типа. Гистамин способен вызвать стремительный, но кратковременный спазм бронхов, а лейкотриены вызывают отсроченный и более продолжительный спазм.
Как классифицируются антилейкотриеновые препараты?
В настоящее время классифицированы следующие лейкотриены: A4, B4, C4, D4, E4.
Синтез лейкотриенов происходит из арахидоновой кислоты. Она под воздействием 5-липоксигеназы переходит в лейкотриен A4. После этого происходит каскадная реакция, в результате которой образуются следующие лейкотриены B4-C4-D4-E4. Конечный продукт такой реакции – ЛТЕ4.
Установлено, что ЛТЕ4, D4, E4 способны вызывать бронхоконстрикторный эффект, повышать секрецию слизи, могут способствовать развитию отечности, тормозить мукоцилиарный клиренс.
B4, D4, E4 имеют хемотаксическую активность, то есть могут привлекать нейтрофилы и эозинофилы в зону воспалительного процесса.
Ученые доказали, что лейкотриены продуцированы макрофагами, тучными клетками, эозинофилами, нейтрофилами, Т-лимфоцитами, которые принимают непосредственное участие в реакции воспалительного характера. Антилейкотриеновые препараты при бронхиальной астме часто применяют.
После того как клетки вступили в контакт с аллергеном и произошло охлаждение дыхательных путей либо после физической нагрузки, активируется синтез ЛТ. То есть синтез начинается, когда увеличивается осмолярность бронхиального содержимого.
Четыре группы препаратов
В настоящее время известно всего четыре группы антилейкотриеновых препаратов:
- «Зилеутон», являющийся прямым ингибитором 5-липооксигеназы.
- Препараты, являющиеся ингибиторами ФЛАП, предупреждающими процесс связывания данного белка с арахидоновой кислотой.
- «Зафирлукаст», «Побилукаст», «Монтелукаст», «Пранлукаст», «Верлукаст», являющиеся антагонистами рецепторов сульфидопептидных лейкотриенов.
- Препараты, являющиеся антагонистами рецепторов лейкотриена В4.

Наиболее исследованными являются антилейкотриеновые препараты первой группы и средства третьей группы. Рассмотрим представителей этих групп немного подробнее.
«Зилеутон»
«Зилеутон» является обратимым ингибитором 5-липооксигеназы. Он способен угнетать процесс образования сульфидопептидных ЛТ и ЛТ В4. Препарат может оказывать бронхорасширяющее воздействие длительностью до пяти часов. Также он способен предупредить возникновение бронхиального спазма, который является следствием воздействия холодного воздуха или “Аспирина”.
Многочисленные исследования доказывают, что «Зилеутон», назначенный пациентам, страдающим от бронхиальной астмы в течение от одного до шести месяцев, способен снизить потребность больного в ингаляции β2-адреномиметиков и глюкокортикоидов. Однократный прием «Зилеутона» предупреждает возникновение чихания и затрудненное носовое дыхание у тех пациентов, которые страдают аллергическим ринитом после введения аллергена назально.

Шестинедельная терапия с применением «Зилеутона» больных атопической астмой показывала значительный результат. Медики отмечают качественное понижение уровня эозинофилов и нейтрофилов. Также снижался фактор некроза опухоли в жидкости лаважа бронхоальвеолярного типа после теста аллергеном. Вот чем уникальны антилейкотриеновые препараты, механизм действия именно на этом основан.
«Зилеутон» характеризуется достаточно коротким сроком, в течение которого происходит его полувыведение. Это предполагает, что препарат следует принимать достаточно часто, до четырех раз в сутки. Помимо этого, «Зилеутон» способен понижать клиренс теофиллина. Это обязательно нужно учитывать, если предполагается параллельный прием теофиллина и «Зилеутона». То есть дозу первого следует снизить. Если «Зилеутон» назначается на длительный срок, то следует осуществлять контроль уровня печеночных ферментов.
Но есть антилейкотриеновые препараты нового поколения, перечень их представлен ниже.
Средства, которые являются антагонистами сульфидопептидных лейкотриенов, представляют собой высокоселективные конкуренты и обратимые блокаторы рецепторов ЛТ D4. К таким препаратам относятся «Пранлукаст», «Зафирлукаст», «Монтелукаст».
«Аколат» («Зафирлукаст»)

«Зафирлукаст», он же «Аколат», является наиболее изученным препаратом данной группы антилейкотриеновых веществ. Он также обладает активностью бронхорасширяющей направленности. Эффект держится довольно продолжительное время, до пяти часов. «Зафирлукаст» способен предупреждать процесс развития астматической реакции в случае ингаляции аллергеном. Его эффективность доказана и при профилактике спазма бронхов, который провоцируется холодным воздухом, аспирином, физической нагрузкой, поллютантами. Данный лекарственный препарат, а также препарат «Монтелукаст» способны усиливать бронхолитическую активность β2-адреномиметиков.
«Аколат» («Зафирлукаст») обладает хорошей всасываемостью, пик его концентрации в крови достигается по истечении трех часов после его приема. Период его полувыведения немного продолжительней, чем у «Зилеутона», и составляет 10 часов. Помимо этого, он не оказывает влияния на клиренс теофиллина. Принимать данный препарат следует либо за час до приема пищи, либо по истечении двух часов после него, так как еда значительно уменьшает его способность всасывания. Средство переносится пациентами довольно хорошо.
Заключение

Антилейкотриеновые препараты при аллергии можно использовать для детей, однако не ранее, чем они достигнут двухлетнего возраста. При помощи этих медикаментов у детей лечат рецидивирующий бронхит, аллергический ринит, легкую бронхиальную астму.
Источник
Рассмотрена терапия аллергических ринитов. В дополнение к программе лечения и реабилитации пациентов с аллергическими ринитами, регламентируемой международным согласительным документом ARIA, представлено применение ряда биорегуляционных препаратов.
Therapy of allergic rhinitis is considered. In addition to the program for the treatment and rehabilitation of patients with allergic rhinitis, regulated by the international conciliation document ARIA, the use of bioregulation medications is presented.
Аллергия является частой патологией, и количество пациентов с аллергическими заболеваниями растет. Чаще регистрируются аллергозы дыхательных путей (в том числе риниты) [1]. Ринит определяется как воспаление слизистой оболочки носа, которое характеризуется ринореей (передней и задней), чиханием, блокадой носа и/или зудом в носу. Эти симптомы возникают в течение по крайней мере двух дней подряд и сохраняются более 1 ч большую часть дней [2]. Аллергический ринит (АР) — заболевание, основой которого является аллергическое воспаление, вызываемое причинно-значимыми аллергенами [3].
Этиология и патогенез аллергических ринитов
АР — это IgE-опосредованное воспаление слизистой оболочки носа [4]. Сенсибилизация может быть обусловлена разнообразными аллергенами. В слизистой оболочке носа происходит связывание аллергена с аллерген-специфическими IgE-антителами, что запускает активацию тучных клеток. В ранней фазе аллергического ответа выделяются гистамин, триптаза, простагландин D2, лейкотриены (B4 и C4), кинины, тромбоксан А2 (циклооксигеназный путь), гидроксиэйкозатетраеновые кислоты, липоксины (5-липооксигеназный путь) и фактор активации тромбоцитов [5].
Клиника аллергических ринитов
Симптомы АР могут включать: заложенность носа, ринорею, зуд в носовых ходах, слезотечение, головную боль, чихание, темные круги под глазами, усталость, снижение обоняния и вкуса, хронический кашель и другие. Нарушение дыхания через нос также может быть обусловлено местными патологическими процессами и прежде всего воспалением, а также полипами, искривлением носовой перегородки и т. п. [6]. АР нередко верифицируется как диагноз уже у детей двухлетнего возраста. При АР частая повторная заболеваемость острыми респираторными инфекциями (ОРИ) во многом обусловлена особенностями иммунного реагирования у детей аллергиков, снижением барьерной функции слизистой оболочки дыхательных путей, что облегчает фиксацию и проникновение вирусов и поллютантов. Одновременно повторные ОРИ сами создают условия для запуска аллергических реакций (прежде всего у лиц с наследственной предрасположенностью), способствуют раннему формированию бронхиальной астмы и АР, провоцируют обострения и более тяжелое торпидное течение [7]. Аллергический ринит является одним из заболеваний группы «атопического марша». Атопический дерматит, бронхиальная астма и АР являются естественной эволюцией аллергического процесса, а пищевая сенсибилизация в раннем возрасте провоцирует впоследствии развитие гиперреактивности дыхательных путей. Так «стартует и шагает» по жизни атопическая патология у ребенка с отягощением аллергологической наследственности [8].
Терапия аллергических ринитов
В лечении АР применяют методы элиминации аллергенов, медикаментозную терапию (деконгестанты, топические глюкокортикостероиды, кромоны, антилейкотриеновые препараты), аллерген-специфическую иммунотерапию. Для временного облегчения симптомов возможен прием антигистаминных препаратов [9]. Программа лечения и реабилитации детей с АР регламентируется международным согласительным документом инициативы «Аллергический ринит и его влияние на бронхиальную астму» (Allergic Rhinitis and its Impact in Asthma, ARIA) (2008, 2012, 2016) [10–12]. В частности, в этом документе рассматриваются относительные достоинства использования пероральных блокаторов H1-гистаминовых рецепторов, интраназальных блокаторов H1-гистаминовых рецепторов, интраназальных глюкокортикостероидов и антагонистов лейкотриеновых рецепторов. Рекомендуется комбинация интраназальных глюкокортикостероидов и интраназального блокатора H1-гистаминового рецептора либо перорального блокатора H1-гистаминового рецептора.
Вместе с тем известно, что лекарственные препараты для лечения АР сами могут вызывать аллергические реакции и другие нежелательные лекарственные реакции. Например, основные побочные эффекты Н1-гистаминоблокаторов I поколения — блокада других рецепторов (например, М-холинорецепторов, что проявляется в сухости слизистой оболочки полости рта, носа, горла, бронхов; приводит к расстройству мочеиспускания и ухудшению зрения) [13]. Нерешенными остаются многие вопросы, в частности невозможность длительного приема лекарственных средств, плохая переносимость, высокий уровень аллергизации, возрастные ограничения, ряд противопоказаний, полипрагмазия при полиморбидных патологических состояниях, недостаточная эффективность терапии, нестойкая и недлительная ремиссия при хронических заболеваниях. Перечисленные и многие другие факторы требуют поиска новых возможностей как в лечении, так и в профилактике [14].
Биорегуляционные препараты в терапии аллергических ринитов
Биорегуляционная терапия (БТ) — подход, основанный на укреплении и поддержке внутренних механизмов организма (саморегуляции и самовосстановления). Биорегуляционные препараты (БП) — главный инструмент БТ. Они состоят из нескольких компонентов, которые обусловливают синергичное действие и высокую эффективность, коррегируя сразу несколько механизмов в рамках реакции воспаления.
БП содержат сверхмалые дозы действующих веществ, которые способствуют активации процессов дренажа и детоксикации. Не менее важным наряду с детоксикацией представляется и другой аспект: согласно определению заболевания, его терапия должна не подавлять симптомы, а дополнительно способствовать активации защитных сил организма [15].
Биорегуляционный препарат Эуфорбиум композитум может рассматриваться как локальный деконгестант. Деконгестивные препараты помогают восстановлению носового дыхания и дренажа придаточных пазух носа, что снижает риск дальнейших осложнений и хронизации. Кроме того, многие компоненты этого гомеопатического препарата действуют в качестве иммуностимуляторов. Активные компоненты Эуфорбиум композитум эффективны при воспалении евстахиевой трубы, в качестве вспомогательной терапии при отеке среднего уха, сопровождающемся тугоухостью, при воспалительных процессах ЛОР-органов, при заболеваниях слизистой полости рта, вызывающих острую боль. Растительные компоненты также назначаются при воспалительных процессах ЛОР-органов, частых ОРИ, при воспалении слизистой глаз, цефалгии, нестабильном эмоциональном уровне, неврологических заболеваниях. Люффа показана при рините, в том числе аллергическом. Нитрат серебра, входящий в состав препарата, назначается при хронических процессах слизистых оболочек, воспалении слизистой глаз, рта, глотки, воспалении среднего уха, катаральных процессах у людей, часто напрягающих голосовые связки [16].
Препарат восстанавливает защитные функции слизистой задней стенки глотки за счет биостимулирующего эффекта. Эуфорбиум композитум выпускается в виде аэрозоля емкостью двадцать миллилитров. Данное средство БТ влияет на состояние слизистой носа и придаточных пазух, регулирует метаболические процессы, поддерживает влажность слизистой, уменьшает напряжение фронтальной пазухи и нормализует прохождение воздуха через нос.
Для оценки эффективности и переносимости препарата Эуфорбиум композитум проводилось наблюдательное когортное исследование. 91 пациент с первичным диагнозом «риносинусит» получал монотерапию препаратом Эуфорбиум композитум или сочетание традиционной медикаментозной и биорегуляционной терапии. Средняя продолжительность терапии составляла 26,7 дня. Наряду с высокой эффективностью исследование подтвердило хорошую переносимость Эуфорбиум композитум: как «отличную» или «хорошую» врачи оценили переносимость в большинстве случаев. В период наблюдений не было отмечено побочных эффектов [17].
В ходе европейских клинических исследований получены данные использования назального спрея Эуфорбиум композитум у детей при терапии ринита (в том числе острого) и хронического синусита, позволяющие оценивать результат монотерапии препаратом Эуфорбиум композитум как сопоставимый с использованием комплексной (сочетанной) терапии [18]. Препарат не провоцирует привыкания даже при очень долговременном применении. Он безвреден, обладает минимумом нежелательных явлений, связанных в основном с индивидуальной чувствительностью к компонентам препарата, его можно применять в лечении детей, беременных и пожилых людей. Показания к применению Эуфорбиум композитум: воспаления придаточных пазух носа в острой и хронической форме, насморк разного происхождения и вида, в том числе атрофический, для нормализации дыхания при аллергических реакциях. Пациентам зрелого возраста назначают по одному-два впрыска в каждый носовой ход от трех до пяти раз в сутки. Детям от четырех до шести лет по одному впрыску трижды-четырежды в сутки. При сильной заложенности носа можно увеличить количество впрыскиваний до шести в сутки. Среди компонентов Эуфорбиума композитума отсутствуют сосудосуживающие вещества. Его можно сочетать с любыми другими лекарственными средствами.
В комплексной терапии ОРИ у больных с аллергией используется антигомотоксический препарат Энгистол. Этот биорегуляционный препарат разработан для стимулирования работы иммунной системы человека, а также для поддержания высокой активности неспецифических защитных механизмов борьбы с инфекциями. Он обладает антивирусным, противовоспалительным, дезинтоксикационным и иммуномодулирующим действием, влияет на клетки, участвующие в аллергическом ответе [19]. Основные эффекты воздействия биорегуляционных препаратов на клетки, участвующие в аллергическом ответе, представлены в табл. 1.
Помимо своего основного иммуномодулирующего и противовоспалительного действия гомеопатический препарат Энгистол уменьшает токсические нагрузки на организм, имеющие место при интенсивной терапии другими препаратами.
Энгистол содержит экстракт Vincetoxicum hirundinaria (Винцетоксикум гирундинария, ластовень), показан при вирусных заболеваниях, острых лихорадочных процессах, лимфадените, инфекционном мононуклеозе. Препарат ускоряет лимфодренаж тканей и способствует выведению излишнего количества гистамина, что позволяет эффективно использовать его при аллергиях. Обеспечивает антибактериальное, противовирусное и иммуностимулирующее воздействие, его назначают при разных состояниях и заболеваниях. Применяется в комплексной терапии простудных заболеваний и гриппозных состояний (лихорадка, общая слабость, головная боль, насморк) в качестве средства, активирующего неспецифические защитные механизмы организма.
Энгистол, как правило, назначают взрослым и детям в возрасте старше 12 лет по 1 таблетке под язык (до полного рассасывания) 3 раза в день ежедневно в течение 3–4 недель 2 раза в год — весной и осенью.
Противопоказаниями для терапии гомеопатическим препаратом Энгистол является гиперчувствительность к компонентам данного лекарственного средства. Случаи негативного влияния в период беременности и кормления грудью неизвестны. Вопрос о целесообразности применения препарата у беременных и женщин, которые кормят грудью, решает врач индивидуально, с учетом пользы/риска. Таблетки Энгистол совместимы с другими лекарственными средствами.
Секретолитическая (муколитическая) терапия, влияющая на мукоцилиарную активность, по мнению ряда авторов обязательно должна включаться в комплексное лечение риносинуситов с целью разжижения слизи и стимуляции ее выведения, снижения ее внутриклеточного образования, изменения характера секрета. Наиболее часто для системного воздействия назначаются такие препараты, как ацетилцистеин. Одним из недостатков ацетилцистеина является его способность усиливать бронхоспазм, что ограничивает его использование при бронхообструктивном синдроме любой этиологии [20].
Репарационный и секретолитический эффект, особенно в устойчивых к терапии случаях, дополняет Мукоза композитум, включающий большое количество действующих компонентов. На рис. 1 представлены эффекты отдельных компонентов препарата.
Мукоза композитум — биорегуляционный препарат, обладает выраженными дренажными свойствами, содержит в качестве действующих компонентов органопрепараты из слизистых оболочек (мукоза) различных локализаций. Мукоза композитум проявляет мукосохраняющее и мукозащищающее действие (оптимизирует регенерацию слизистых оболочек организма, а также поддерживает их функции). Основные эффекты: противовоспалительный, секреторный, муколитический, иммуномодулирующий. Раствор для инъекций Мукоза композитум показан к применению для лечения воспалительных и эрозивно-язвенных процессов слизистых оболочек. Препарат выпускается в ампулах, № 100 и № 5 (в режиме 2 внутримышечные инъекции в неделю). При острых стадиях заболевания ежедневно по 1 ампуле, в течение первых 3 дней, затем 1–3 раза в неделю по 1 ампуле; при хронических заболеваниях 1–3 раза в неделю по 1 ампуле внутримышечно, подкожно. При тяжелом течении риносинусита возможно назначать каждый день. Если нет возможности вводить препарат инъекционно, можно употреблять препарат внутрь. В отдельных случаях могут возникать кожные реакции. При подобном явлении следует отказаться от дальнейшего лечения данным средством. Разрешается сочетание данного лекарственного средства с любыми иными медикаментами.
В период обострения АР базовая схема лечения состоит из препаратов Эуфорбиум композитум и Мукоза композитум. На рис. 2 схематично представлено действие биорегуляционных препаратов Энгистол, Эуфорбиум композитум, Мукоза композитум при аллергических ринитах.
В табл. 2 представлен режим приема комплексных биорегуляционных препаратов при лечении аллергических ринитов.
Заключение
Продолжительный дисбаланс между Т-регуляторными и Th2-клетками при аллергических ринитах может ассоциироваться с развитием и экспрессией аллергической астмы. БТ с помощью натуральных препаратов, регулирующих баланс Т-клеток, представляется перспективной в дополнение с использованием назальных стероидных спреев. Эффективность и профиль безопасности препаратов Энгистол, Эуфорбиум композитум, Мукоза композитум подчеркивают целесообразность их применения для комплексной терапии АР, в том числе и в педиатрии [21]. Препараты Энгистол, Эуфорбиум композитум входят в разработанный нами комплект «Аптечки для детей и родителей». Родители могут самостоятельно собрать такую аптечку для постоянного использования в домашних условиях или перед отъездом на дачу за город или в путешествие [22].
Литература
- Коноплева Е. В. Фармакология: учебник и практикум для вузов. М.: Издательство Юрайт, 2017. С. 305.
- Астафьева Н. Г., Удовиченко Е. Н., Гамова И. В., Перфилова И. А., Наумова О. С., Кенесариева Ж. М., Вачугова Л. К., Гапон Л. К. Аллергические и неаллергические риниты: сравнительная характеристика // Лечащий Врач. 2013. № 4. С. 10–12.
- Снегоцкая М. Н., Геппе Н. А., Дронов И. А., Шахназарова М. Д., Пенкина М. В. Лечение аллергических ринитов: роль топических антигистаминных препаратов // Лечащий Врач. 2014. № 4. С. 1–4.
- Геппе Н. А., Фарбер И. М., Старостина Л. С. и др. Подбор рациональных методов терапии острых инфекционных и персистирующих аллергических ринитов легкой и средней степени тяжести у детей // Участковый педиатр. 2010. № 4. С. 10–11.
- Белоусов Ю. Б. Аллергия. Механизмы развития аллергических реакций. РМГУ, 2007.
- Коноплева Е. В. Клиническая фармакология в 2 ч. Часть 1: учебник и практикум для вузов. М.: Издательство Юрайт, 2017. С. 23.
- Мигачева Н. Б., Каганова Т. И., Аронова А. В. Особенности течения острых респираторных инфекций у детей с аллергическими болезнями: проблемы ведения пациентов и пути их решения // Вопросы современной педиатрии. 2013. № 12. Т. 2. С. 78–84.
- Барденикова С. И., Зайцева О. В., Снитко С. Ю., Довгун О. Б., Малиновская В. В., Парфенов В. В. Рациональная реабилитация детей с аллергическим ринитом при рекуррентных инфекциях респираторного тракта // Лечащий Врач. 2015. № 4. С. 15–19.
- Коноплева Е. В. Клиническая фармакология в 2 ч. Часть 2: учебник и практикум для вузов. М.: Издательство Юрайт, 2017. С. 61.
- Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA (2) LEN and AllerGen) // Allergy. 2008; 63, Suppl. 86: 8–160.
- Bousquet J., Schünemann H. J., Samolinski B. et al. World Health Organization Collaborating Center for Asthma and Rhinitis (2012) Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA): achievements in 10 years and future needs // J. Allergy Clin. Immunol. 130 (5): 1049–1062.
- Brozek J. L., Bousquet J., Agache I. et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines-2016 revision // J Allergy Clin Immunol. 2017. Oct; 140 (4): 950–958.
- Коноплева Е. В. Фармакология: учебник и практикум для СПО. М.: Издательство Юрайт, 2017. С. 306.
- Буц А. Р., Попович С. В. Лимфодренаж — основа биорегуляционного подхода в терапии детских заболеваний // Новости медицины и фармации. 2017. № 2 (602) С. 18–19.
- Коноплева Е. В. Особенности применения комплексных биорегуляционных препаратов в пульмонологии // Consilium Medicum. Болезни органов дыхания. 2016; 1. С. 52–56.
- Берике В. Materia Medica гомеопатических препаратов. М.: Гомеопатическая Медицина, 2000. 384 с.
- Андраос Х. Симптоматическая терапия ринитов и синуситов // Биологическая терапия 2010. № 2. Т. 4. С. 28–30.
- Urlea-Sch M. I. Effectiveness and tolerability of Euphorbium comp SN for the symptomatic treatment of rhinitis in children aged 2–6 years // Eur J Int Med. 2009; 1: 236.
- Oberbaum H., Glatthaar-Saalmuller B., Stolt P., Weiser M. Antiviral Activity of Engystol®: an in vitro analysis // J Altern Complement Med. 2005. Vol. 11 (5). P. 855–862.
- Катилов А. В., Дмитриев Д. В., Дмитриева Е. Ю. Клиническая пульмонология детского возраста. Изд-е второе, доп. Винница, 2014. С. 254.
- Синева Т. Д., Коноплева Е. В., Катюшенко Е. Д. Готовые гомеопатические лекарственные препараты: возможности применения в педиатрической практике // Вопросы практической педиатрии. 2015. Т. 10. № 6. С. 75–79.
- Коноплева Е. В., Синева Т. Д., Катюшенко Е. Д. Детская аптечка из гомеопатических лекарственных препаратов аптечного изготовления / Инновации в здоровье нации. СПХФА, 2015. С. 280–284.
Е. В. Коноплева, кандидат медицинских наук
ФГБОУ ВО СПХФА МЗ РФ, Санкт-Петербург
Биорегуляционные препараты в лечении аллергических ринитов/ Е. В. Коноплева
Для цитирования: Лечащий врач № 4/2018; Номера страниц в выпуске: 19-23
Теги: дыхательные пути, респираторная патология, аллергены
Источник
Adblock
detector
Источник