Антигистамин при аллергическом рините

    Актуальность

   Аллергический ринит (АР) является одним из наиболее распространенных аллергических заболеваний — заболеваемость подтвержденным АР среди взрослых в Европе составляет в зависимости от региона от 17% до 28,5% [1–3]. Социально-экономический ущерб АР недооценивается: по данным итальянских исследователей, вызванное АР снижение продуктивности сопоставимо с таковым при сердечно-сосудистых заболеваниях и сахарном диабете, что обходится стране в 2,4 млрд евро в год [4, 5].
    Являясь самостоятельной клинической проблемой, АР может выступать и в качестве предшественника более серьезного заболевания — атопической бронхиальной астмы (БА), а при ее развитии оказывать существенное неблагоприятное влияние на течение заболевания [6, 7]. В связи с этим своевременная диагностика и адекватная терапия АР являются актуальными проблемами.

    Патогенез аллергического ринита

    Механизмы развития АР ассоциированы с 1-м типом аллергических реакций. Атопическая предрасположенность через Тh2-ассоциированный иммунный ответ приводит к образованию аллерген-специфических антител класса IgE , которые благодаря наличию дополнительного 5-го домена в тяжелой эпсилон-цепи обладают способностью фиксироваться через Fce1-рецепторы на мембране тучных клеток (ТК) и базофильных лейкоцитов периферической крови.
    Попадающий при повторном контакте на слизистую носовой полости аллерген взаимодействует с двумя соседними молекулами фиксированного на ТК IgE, стягивая Fce1-рецепторы, что приводит к активации ТК, результатом которой являются:
    высвобождение находящихся в гранулах ТК преформированных медиаторов,    прежде всего гистамина;
    формирование новых медиаторов, включая метаболиты арахидоновой кислоты, лейкотриены и простагландины.
    Вызванные этими медиаторами повышение проницаемости расположенных в богато васкуляризированной слизистой и подслизистой носа сосудов, а также стимуляция продукции слизи и раздражение нервных окончаний формируют клинику так называемой ранней фазы АР, проявляющейся ринореей, зудом в носу и приступами чихания.
    Высвобождаемые в процессе активации ТК хемотаксические медиаторы (лейкотриен B4 — ЛТВ4, фактор хемотаксиса эозинофилов и др.), а также цитокины (интерлейкины IL-4, IL-5, IL-10, IL-13) аккумулируют в очаге аллергического воспаления эозинофильные лейкоциты и другие клетки, локальная активация которых приводит к формированию поздней стадии АР, основными признаками которой являются отек и инфильтрация слизистой, а также повреждение эпителия, клинически проявляющиеся затруднением носового дыхания, вызванного прежде всего заложенностью, и гиперчувствительностью.

    Основные принципы терапии АР

Современный подход к лечению АР по аналогии с лечением БА направлен прежде всего на достижение контроля над заболеванием. Оценка контроля ринита (табл. 1) основана на:

    выраженности симптомов;
    показателях качества жизни;
    объективных критериях.
    В последних международных согласительных документах (ARIA, PRACTALL) обоснован ступенчатый подход к достижению контроля АР (табл. 2) [8].

    Фармакотерапия АР вне зависимости от ступени включает в себя как базисное лечение, так и симптоматические средства. Базисная терапия — это антигистаминные препараты (АГП) и топические назальные глюкокортикостероиды (ГКС), на 4-й ступени может быть рассмотрено использование анти-IgE-антител.

    Антигистаминные препараты в терапии АР 

    Гистамин является ведущим медиатором реакций гиперчувствительности 1-го (немедленного, анафилактического) типа, поэтому вполне объяснимо, что именно АГП со времени их появления в 1940-х гг. активно использовались как основное средство при АР. Первые АГП наряду с достаточно высокой терапевтической эффективностью обладали рядом существенных побочных эффектов, однако с появлением в конце 1960-х гг. препаратов 2-го поколения безопасность АГП существенно повысилась. В настоящее время в арсенале врачей около десятка высокоэффективных и безопасных АГП: лоратадин и дезлоратадин, фексофенадин, цетиризин и левоцетиризин, рупатадин, азеластин, биластин, эбастин.
    Одним из наиболее изученных АГП является эбастин (Ebasine, Эспа-Бастин®) — селективный длительно действующий обратный агонист Н1-рецепторов 2-го поколения. Появившийся на фармакологическом рынке в 1990 г., зарегистрированный в настоящее время более чем в 80 странах, препарат имеет очень большую историю разнообразных, включая прямые сравнительные, рандомизированных клинических исследований (более 100), с общей продолжительностью лечения около 2 млн дней [9]. Несмотря на наличие большого количества конкурентов, эбастин до настоящего времени относится к числу наиболее часто выписываемых ЛС для лечения АР: он занимает 2-е место среди антигистаминных препаратов, применяемых в терапии АР в Норвегии [10], а по данным, опубликованным в 2015 г., — 3-е место среди всех препаратов, назначаемых врачами общей практики больным с АР в Италии [5].
    Фармакокинетика. Эбастин после перорального приема подвергается быстрому метаболизму системой цитохрома P450 (CYP) в активный метаболит каребастин. После однократного перорального приема 10–15 мг эбастина пик концентрации (Cmax) каребастина достигается через 4 ч. Объем распределения находится в пределах 90–143 л/кг, 98% связывается с белками плазмы. Период полувыведения составил у добровольцев от 9 до 13 ч [11, 12].
    Антигистаминная активность. Эбастин в дозе 10 мг значимо cнижал выраженность кожной реакции на гистамин по сравнению с таковой при приеме плацебо у здоровых взрослых добровольцев и взрослых пациентов с АР. Угнетение реакции на гистамин было дозозависимым, максимально выраженным между 2 и 12 ч [13], сохраняясь у детей на протяжении 28 ч [14]. Полностью ингибирующее действие эбастина на реакцию кожи на гистамин исчезало через 5 дней после прекращения лечения [15]. При сравнении с другими АГП угнетающее действие эбастина в дозе 10 мг у пациентов с АР на гистаминовую пробу было сопоставимо с таковым цетиризина 10 мг, лоратадина 10 мг, фексофенадина 120 мг [16], тогда как активность эбастина в дозе 20 мг превосходила активность лоратадина 10 мг или фексофенадина 120 мг через 24 ч после однократного применения, а также через 24 ч после приема последней дозы на 5–7-й день лечения [17].
    Противоаллергические эффекты эбастина. Прием эбастина в дозах 10 и 20 мг достоверно угнетал реакции при кожных пробах с пыльцевыми аллергенами, а также аллергенами клеща домашней пыли, домашних животных, продолжительность влияния на отек и гиперемию составила 4 дня после приема. Для дозы 10 мг угнетающее действие на кожные пробы было сопоставимо с таковым при приеме лоратадина 10 мг, цетиризина 10 мг, фексофенадина 120 мг [16, 18].
    В назальном провокационном тесте (НПТ) прием 10 мг эбастина приводил по сравнению с приемом плацебо к значительному снижению заложенности носа и чихания, а также эозинофилии назального секрета через 4 ч после провокации пыльцой трав, а среднее количество пыльцевых зерен, необходимых для развития положительной реакции в НПТ, достоверно повышалось (с 2316 исходно до 43 583 против 5150 зерен с плацебо, p<0,035) на фоне приема 
10 или 20 мг эбастина [18].
Противовоспалительная активность эбастина. Роль гистамина при аллергических реакциях немедленного типа, в т. ч. при АР, не ограничивается его участием в ранней фазе. Гистамин может принимать участие и в реакциях поздней фазы через:
    повышенную секрецию провоспалительных цитокинов и молекулы адгезии;
    усиление аллерген-индуцированного хемотаксиса эозинофилов и ТК;
    супрессию активации и дегрануляции нейтрофилов [19].
    В исследованиях на модели БА у мышей было показано, что гистамин является важным хемоаттрактантом также для Th2-клеток, причем этот эффект опосредован через H1-рецептор [20].
    Эти данные позволяют утверждать, что гистамин оказывает гораздо более сложное провоспалительное действие. Исходя из этого, можно предположить, что Н1-антагонисты могут обладать противовоспалительным эффектом. Исследования in vitro [21] показали, что эбастин и каребастин ингибировали продукцию цитокинов Th2-ответа интерлейкинов IL-4 и IL-5, а также пролиферативный ответ лимфоцитов. По данным этих исследований, проведенных с инкубацией клеток с эбастином in vitro, продукция цитокинов Th1-типа IL-2 и γ-интерферона не изменялась. Однако в исследованиях у больных АР, получавших 20 мг эбастина в течение 3 нед., было показано выраженное увеличение продукции γ-интерферона клетками периферической крови после стимуляции специфическими аллергенами (клеща домашней пыли и деревьев), коррелирующее с результатами общей оценки симптомов и визуальной аналоговой шкалы (p=0,0038 и р=0,004 соответственно) [22].
    Эффективность эбастина при АР. Многоцентровые рандомизированные исследования показали высокую эффективность эбастина как при сезонном, так и при круглогодичном АР.
    В исследовании с участием 290 больных с круглогодичным АР эбастин, применяемый у 290 больных в течение 12 нед. в дозах 10 и 20 мг, достоверно снижал выраженность симптомов АР по сравнению с таковой при приеме плацебо [23].
    C. Picado Vallés еt al. [24] показали, что наряду с улучшением назальных симптомов у больных с круглогодичным АР эбастин эффективно снижал выраженность проявлений конъюнктивита. Эбастин в дозах 10 и 20 мг значительно эффективнее лоратадина уменьшал назальные симптомы, включая заложенность носа [25].
    У больных с сезонным АР препарат в дозах 10 и 20 мг по эффективности был сопоставим с цетиризином в дозе 10 мг, но максимальный клинический эффект достигался быстрее при использовании 20 мг эбастина [26].
    В прямом сравнительном исследовании у больных сезонным АР эбастин в дозе 20 мг/сут оказался значительно эффективнее лоратадина 10 мг/сут [27]. Возможность двукратного увеличения дозы является одним из преимуществ эбастина по сравнению с другими АГП 2-го поколения. Это подтверждают и результаты метаанализа 4 исследований, включавших 2089 больных, 749 из которых получали эбастин 20 мг, 739 — лоратадин 10 мг, 601 — плацебо [28]. Результаты метаанализа показали, что эбастин в дозе 20 мг превосходил лоратадин по терапевтической эффективности в отношении симптомов АР.
    Эбастин в лечении АР у детей. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у детей с сезонным АР в возрасте 6–12 лет исследовали фармакокинетику и фармакодинамику эбастина после приема 5 и 10 мг препарата в виде сиропа [29]. Пиковая концентрация препарата достигалась через 3 ч после приема, период полувыведения составил от 10 до 14 ч. Препарат достоверно угнетал вызванную гистамином кожную реакцию в обеих использованных концентрациях, эффект сохранялся до 28 ч после приема.
    Французские исследователи оценили эффективность эбастина у 30 детей с круглогодичным АР [30]. Прием препарата в течение 30 дней привел к достоверному угнетению симптомов АР, кожных проб на гистамин и специфический аллерген, а также назального и конъюнктивального провокационного теста с аллергеном и карбахолом у 24 больных.
    Постмаркетинговое исследование у 122 детей, больных АР, показало, что эбастин в дозе 5 мг/сут снижал выраженность общих симптомов АР на 72%, чихания — на 72%, ринореи — на 72,5%, заложенности — на 69% [31].
    Влияние эбастина на заложенность носа. Среди клинических симптомов АР хуже всего на терапию АГП реагирует заложенность носа, которую ассоциируют с поздней (отсроченной) фазой реакций гиперчувствительности немедленного типа [1]. Исходя из доказанного противовоспалительного эффекта эбастина можно было предположить, что препарат может влиять и на этот симптом АР. Апостериорный анализ 3 исследований эбастина у больных сезонным АР показал, что наряду с уменьшением ринореи, зуда и чихания препарат в дозе 20 мг уменьшал заложенность, превосходя эффект 10 мг, тогда как эффект лоратадина в дозе 10 мг практически не отличался от эффекта плацебо [32].
    Отдельное пилотное исследование с участием 20 больных с персистирующим АР показало, что прием 20 мг эбастина в течение 3 нед. достоверно уменьшал жалобы на заложенность, увеличивал пиковую скорость вдоха через нос на 58,9%, в 2 раза снижал показатель теста на обратимость с нафазолином [33].
    Эбастин при БА. В ранних исследованиях было показано, что у больных БА эбастин эффективно подавлял гистамин-индуцированный бронхоспазм и в меньшей степени снижал ответ на провокацию метахолином [34]. Позднее Horiguchi et al. [35] провели исследование, в котором 20 больных БА (11 — с атопической формой, 9 — с неатопической) получали эбастин в дозе 10 мг/сут в течение 4 нед. В результате проведенной терапии у больных атопической БА снизился уровень эозинофильного катионного белка, количество эозинофилов в периферической крови, увеличились утренние показатели пиковой скорости выдоха. Селективный эффект эбастина у больных с атопическим фенотипом заболевания объясняется, вероятно, полученными позднее данными об угнетающем действии эбастина на продукцию Th2-цитокинов [21, 22].
    Безопасность эбастина. Частота нежелательных явлений (НЯ) во время лечения эбастином в дозах 5, 10 и 20 мг не превосходила частоту в группе плацебо или других АГП 2-го поколения. Наиболее часто встречающимися НЯ являлись головная боль, сонливость и сухость во рту. Анализ объединенных данных 5 многоцентровых плацебо-контролируемых исследований не выявил каких-либо статистически значимых различий в максимальном наблюдаемом интервале QT между пациентами, принимавшими эбастин (0,405 с для 10 мг, 0,411 с для 20 мг) и получавшими плацебо (0,411 с) [36]. Из 1076 взрослых с сезонным АР, у которых проводили ЭКГ, ни в одном случае интервал QT не превышал 0,5 с и не отклонялся от базовых значений более чем на 15%. 24-часовой холтеровский мониторинг в подгруппе из 226 пациентов также не выявил каких-либо серьезных отклонений. Не выявлено значимых изменений интервала QT и при приеме добровольцами 60 мг эбастина в день в течение недели и 100 мг однократно [37].
    Важную информацию о безопасности препаратов дает анализ случаев передозировки. Так, случайный прием ребенком в возрасте 3 года 8 мес. 60 мг эбастина не привел к каким-либо серьезным последствиям, включая изменения сердечной деятельности [38].

    Клиническое наблюдение

    Больная А., 16 лет, страдает АР с 6-летнего возраста. На начальной стадии заболевания выявлена аллергия на кошку, позднее присоединилась гиперчувствительность к домашней пыли. Получаемая терапия: в течение последних лет соблюдается полноценный элиминационный режим: отказалась от поездок к бабушке, у которой есть кошка; дома удалены пылесборники, использует противоаллергенные чехлы на постельное белье и воздухоочиститель с фильтрами HEPA. Фармакотерапия: на фоне элиминационных мероприятий симптомы полностью контролируются приемом Эспа-Бастина 10 мг/сут. Выбор данного препарата хорош тем, что имеется возможность увеличить его дозировку перед возможным обострением, которое ранее наступало при приезде бабушки, а теперь успешно купируется удвоением дозы Эспа-Бастина (20 мг) за 3–4 дня до и на протяжении бабушкиного визита.

    Заключение

    Таким образом, эбастин (Эспа-Бастин®) является высокоэффективным обратным Н1-агонистом гистамина 2-го поколения, к преимуществам которого наряду с высокой антигистаминной активностью относятся доказанное противовоспалительное действие, влияние на заложенность носа, а также возможность при недостаточном эффекте 10 мг препарата безопасно увеличивать терапевтическую дозу до 20 мг.